今年，第一三共（Daiichi Sankyo）靶向HER2抗原的重磅抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）可谓捷报频传。今年3月，阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共达成高达69亿美元的合作，共同开发和推广这一创新ADC，表现了阿斯利康对它成为重磅药物潜力的肯定。今年十月，它的生物制品许可申请（BLA）被美国FDA授予优先审评资格，有望在明年4月获批治疗经治HER2阳性转移性乳腺癌患者。而上周，trastuzumab deruxtecan在关键性2期临床试验中的获得惊艳的临床数据，难治性HER2阳性乳腺癌患者的缓解率达到60.9%。

这款创新ADC的成功也让人们对它的未来发展方向和第一三共的ADC技术产生了浓厚的兴趣。除了HER2阳性乳腺癌以外，trastuzumab deruxtecan还能够为哪些患者造福？在trastuzumab deruxtecan上绽放光芒的ADC技术能否在其它靶点上获得类似的成功？今日，第一三共在日本东京举行的研发日（R&D Day）上对这些问题作出了回答。该公司的目标是尽快将使用这一ADC技术构建的产品带给尽可能多的患者，力争成为世界上排名第一的抗体偶联药物公司！
     
       
       
         

抗体偶联药物的概念可以追溯到上世纪初，1908年诺贝尔生理学或医学奖得主，德国科学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在1913年就提出了将靶向递送药物的部分与毒性药物结合，生成治疗肿瘤的“魔法子弹”的概念。而第一三共的DS-8201则代表着将这一概念转化为创新产品的最新成果。



第一三共的ADC技术平台称为DXd ADC。该公司在ADC的细胞毒性药物（payload）和连接抗体和细胞毒性药物之间的连接子（linker）上作出了多项技术创新。它们包括：

• 创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。

• 具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）。

• DXd在血液中的半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用的产生。

• 在连接子方面，trastuzumab deruxtecan的连接子有着非常高的稳定性，让非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响。

• 它能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割。

• 并且可以在一个抗体分子上偶联多个细胞毒性药物，提高药物抗体比例（Drug Antibody Ratio, DAR）。
  

▌DS-8201：潜在“best-in-class”靶向HER2的抗体偶联药物                   

Trastuzumab deruxtecan治疗难治性HER2阳性乳腺癌患者的关键性2期临床数据已经在上周公布。除了获得60.9%的客观缓解率，6%的完全缓解（CR）率以外，患者的中位缓解时间达到了14.8个月。与其它靶向HER2的治疗方法的历史表现相比，DS-8201在治疗平均接受过6种前期疗法，更为难治的患者群体中表现出卓越的疗效。



基于DS-8201的出色结果，第一三共与阿斯利康将在HER2阳性乳腺癌，HER2低表达乳腺癌，肺癌，胃癌，结直肠癌和不限癌种适应症等方面开展总计43项临床试验，其中包括两项注册性研究和17项意向注册性（registrational intent）研究。它们的愿景是革新HER2阳性肿瘤的治疗模式！

▲DS-8201的临床研发项目1

DS-1062是将靶向Trop2蛋白的单克隆抗体与DXd连接起来的ADC。Trop2是在多种癌症类型中表达的肿瘤相关抗原，在健康组织中表达水平很低。对合成DS-1062的偶联技术的优化让它的药物抗体比例（DAR）大部分为4，从而提高了它的安全性。

▲DS-1062简介

     
     在今年世界肺癌大会上公布的1期剂量递增临床试验数据表明，接受推荐治疗剂量（8 mg/kg）治疗的7名复发/难治性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，5名获得部分缓解，2名处于疾病稳定状态，6名患者仍然在接受治疗。
       
       
         ▲接受DS-1062治疗的NSCLC患者的肿瘤变化                  

       而包含更多NSCLC患者的最新数据表明，DS-1062表现出良好的剂量依赖性抗癌活性。随着剂量的升高，更多NSCLC患者的肿瘤得到缩小。值得注意的是，这些患者已经接受过包括EGFR抑制剂，ALK抑制剂和免疫检查点抑制剂在内的标准疗法的治疗（83%的患者接受过免疫检查点抑制剂治疗），属于非常难治的患者类型。
       
       

       ▲DS-1062表现出剂量依赖性抗癌活性
       
     

 DS-1062的1期临床试验已经发现了用于在2期试验中使用的推荐治疗剂量（8 mg/kg），第一三共计划在明年启动两项2期临床试验，检验这一ADC在治疗经治NSCLC患者时的疗效。

US-1402

US-1402是一款靶向HER3受体的潜在“first-in-class”ADC，它的药物抗体比例达到8.1。HER3可能在高达75%的NSCLC患者中表达，它与癌症转移加快和NSCLC患者生存期降低相关。
       
           

▲U3-1402简介

1期临床试验的初步数据表明，U3-1402能够在携带多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抗性基因变异的NSCLC患者中表现出抗癌活性。由于HER3的表达在接受TKI治疗后的患者中频繁并且稳定出现，U3-1402可能成为一种治疗携带EGFR基因突变，但是对EGFR TKIs产生耐药性的患者的有效手段。


 

▲U3-1402在携带多种EGFR耐药性突变的NSCLC患者中表现出抗癌活性

DS-7300
DS-7300是第一三共推进临床开发阶段的第4款DXd ADC。它将DXd与靶向B7-H3蛋白的单克隆抗体偶联起来。B7-H3蛋白是在多种实体瘤中高度表达的蛋白，属于一种免疫检查点蛋白。这款抗B7-H3蛋白的单克隆抗体与靶向HER2的trastuzumab具有类似的特征，能够迅速被细胞吞噬进入细胞内，因此是构建ADC的理想抗体。DS-7300的药物抗体比例为4。
       
       

       在1期临床试验中，DS-7300将用于治疗多种晚期或转移性实体瘤患者，包括头颈癌、鳞状食管癌、鳞状NSCLC等癌症类型。

DS-6157

DS-6157是一款靶向GPR20的“first-in-class”ADC。GPR20是一种在胃肠道间质瘤（GIST）中特异性表达的孤儿G蛋白偶联受体（GPCR）。目前治疗GIST的获批疗法都是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。DS-6157具有与TKI不同的作用机制，可以用于治疗对TKI产生耐药性的GIST患者。目前它即将进入1期临床试验。

▌最大化ADC技术平台效益                                                                                 

第一三共在研发日表示，基于DXd ADC技术在临床试验中优于预期的表现，该公司将集中资源，最大限度开发DS-8201，DS-1062，和U3-1402三款ADCs，基于科学证据构建新一代的精准疗法。我们期待该公司能够充分发挥这一ADC技术平台的潜力，为更多癌症患者造福。