癌细胞确实让我们深恶痛绝。不过可恨之人必有可怜之处，癌细胞的生活也并不容易，无时无刻不在面对免疫系统的围追堵截。

为了逃避免疫系统的追杀，癌细胞可谓使尽了浑身解数，或表达PD-L1等免疫抑制分子，或减少呈递抗原的MHC分子表达，把自己隐藏起来。

然而昨天这项研究恐怕又要刷新我们对癌细胞伪装能力的认识了。纪念斯隆凯特琳癌症中心的Mohamad Hamieh和Michel Sadelain等研究发现，面对来势汹汹的CAR-T治疗，癌细胞竟然能把自身的抗原转移到CAR-T细胞上，在逃避免疫治疗的同时让CAR-T细胞自相残杀。相关研究发表在Nature上[1]。

Michel Sadelain的研究团队

CAR-T治疗，通过在患者自身的T细胞上引入肿瘤特异性嵌合抗原受体，让T细胞能更好地识别杀伤肿瘤，在很多血液系统肿瘤中取得了很好的效果[2]。

不过CAR-T效果虽好，肿瘤复发的问题却也屡见不鲜。而这些复发的癌细胞上，原本被CAR-T靶向的抗原，要么完全消失，要么大幅减少，让肿瘤对CAR-T治疗产生了耐药性[3]。

其中，完全丢失主要是由肿瘤的各种基因突变造成的[4]，但那些抗原靶点大幅下调，却没有完全消失的癌细胞，是怎么让抗原靶点下调的却一直不清楚。对此，研究人员展开了研究。

研究人员对急性淋巴细胞白血病（ALL）模型小鼠，给予了有限的，分别携带CD28（19-28ζ）或者4-1BB（19-BBζ）共刺激因子的CAR-T治疗，模拟了CAR-T治疗后的复发。

2周后，输入的CAR-T消耗殆尽后，研究人员发现接受19-BBζ治疗的小鼠中的癌细胞上，CD19的表达量，从原来的平均每个细胞表达11000个CD19，下降到了4500个/细胞。但接受19-28ζ治疗的小鼠中，癌细胞CD19表达量没有变化。

为了搞清这些少了的CD19去哪了，研究人员在体外把癌细胞和19-BBζ共培养。仅仅1小时后，癌细胞上的CD19就大幅下降了，不过癌细胞中CD19的mRNA水平却没有明显的变化，而在共培养的19-BBζ CAR-T细胞上却出现了大量的CD19。

莫非癌细胞表面的CD19跑到了CAR-T细胞上？

研究人员给癌细胞的CD19分子接上了个荧光标签，共培养后，19-BBζ细胞表面果然出现了带荧光标签的CD19。还真是癌细胞把自己的表面抗原转移给了CAR-T细胞！

共培养下，癌细胞上CD19减少，而CAR-T上出现CD19

进一步研究发现，只有那些具有胞啃（trogocytosis，别笑，真这么翻译）能力的19-BBζ细胞，才会接受癌细胞上的靶抗原。

胞啃（实在忍不住就笑吧）是指淋巴细胞通过免疫突触，从抗原提呈细胞上啃下了一部分表面分子[5]。胞啃的功能目前还不是很清楚，可能对免疫反应的诱导和调节，以及其他细胞系统的控制有重要作用。不过在这里，胞啃成为了癌细胞对抗免疫治疗的利器。

除了减少癌细胞上的抗原数量，让癌细胞耐药外，胞啃还让CAR-T细胞带上了它所要攻击的靶点，使它们互相残杀。

胞啃、粘附和吞噬

此外，治疗B细胞白血病的其它CAR-T靶点，如CD22、成熟B细胞抗原（BCMA）和间皮素（mesothelin）等，在相应的CAR-T治疗中，也出现了被靶向的癌细胞抗原转移到相应CAR-T细胞上的现象。

这一免疫治疗耐药机制或许普遍存在！

不过对于这种耐药，研究人员也给出了他们的解决方法——多靶点CAR-T治疗。在开始就联合使用19-BBζ和22-28ζCAR-T细胞，甚至让全部小鼠都活过了80天的试验期。

这么狡猾的癌细胞，还是被降服了。

编辑神叨叨

多管齐下避免耐药性这事并不新鲜，艾滋病的鸡尾酒疗法、化疗中多药联用，都是这个原理~

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参考文献：

1. HAMIEH M, DOBRIN A, CABRIOLU A, et al. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape[J]. Nature, 2019.

2. Brudno J N, Kochenderfer J N. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2018, 15(1): 31.

3. Majzner R G, Mackall C L. Tumor antigen escape from CAR T-cell therapy[J]. Cancer discovery, 2018, 8(10): 1219-1226.

4. Orlando E J, Han X, Tribouley C, et al. Genetic mechanisms of target antigen loss in CAR19 therapy of acute lymphoblastic leukemia[J]. Nature medicine, 2018, 24(10): 1504.

5. Joly E, Hudrisier D. What is trogocytosis and what is its purpose?[J]. Nature immunology, 2003, 4(9): 815.